Главная
Реферат: Гранулематоз (синдром) Вегенера
Реферат: Гранулематоз (синдром) Вегенера
Гранулематоз (синдром) Вегенера.
(гранулема злокачественная, гранулематоз неинфекционный некротический)
Гигантоклеточный гранулематозно-некротический системный васкулит с избирательным в начале болезни поражением верхних и нижних
дыхательных путей и легких, а в последующим и почек (В.А. Насонова, 1988).
Первое описание ГВ относится к 1931 году. H. Klinger и F. Wegener (1936, 1939) выделили заболевание как самостоятельный
синдром с характерной триадой признаков: 1) некротизирующий гранулематозный васкулит ВДП; 2)
гломерулонефрит; 3) системный некротизирующий васкулит с поражением артерий мелкого калибра и венозного русла.
Этиология и патогенез.
Идиопатический синдром. Предполагается иммунная патология.
1. Прямое воздействие гипотетического этиологического фактора без участия иммунопатологических реакций.
2. Клеточный или гуморальный иммунный ответ на аутоантиген или чужеродный антиген.
3. Образование ЦИК с фиксацией их в стенке сосуда. Происходит активация комплемента, который путем хемотаксиса действует на ПМЯЛ.
Последние проникают в просвет сосуда, нарушают проницаемость сосудистой стенки, выделяют лизосомальные ферменты, что приводит к некрозу стенки сосуда, окклюзии
просвета. Большое значение имеет реакция ГЗТ с формированием гранулем в стенках сосудов
вследствие взаимодействия CD4+-Т-клеток и макрофагов в ответ на неизвестный АГ. Возрастные изменения стенок сосудов могут
способствовать "представлению" какого-либо тканевого АГ, за которым в норме не осуществляется иммунный надзор.
В результате взаимодействия с АГ сенсибилизированные лимфоциты выделяют лимфокины, которые угнетают миграцию макрофагов и концентрируют их в местах скопления АГ.
Последние высвобождают лизосомальные ферменты, повреждают сосудистую стенку, образуют гранулемы и гигантские клетки.
4. Иммунное поражение стенки сосуда вплоть до некроза сопровождается нарушением микроциркуляции, повышением агрегации тромбоцитов,
гиперкоагуляцией с развитием тромбозов и синдрома ДВС.
Патологоанатомические изменения.
При биопсии воспаленных тканей носа и носоглотки - гранулематозные изменения с наличием эпителиоидных клеток, клеток Лангханса,
гигантских клеток инородных тел, значительных повреждений сосудов, измененных эритроцитов, а также лейкоцитов разной стадии деструкции. При биопсии легких
и кожи - периваскулярные воспалительные экссудаты и отложения фибрина в мелких артериях, капиллярах и венулах. Биопсия почки - признаки
очагового и сегментарного гломерулонефрита разной степени выраженности, иногда в сочетании с некротизирующем васкулитом. При иммунохимическом исследовании
биоптатов почек - обширные отложения фибрина в кровеносных сосудах и клубочках; это указывает на частичную активацию одного из ФСК - фактора Хагемана.
Обнаруживаются также ИК, осажденные компонентом C1q комплемента. Электронная микроскопия выявляет наличие на БМ плотных субэпителиально
расположенных отложений, что тоже указывает на участие ИК-механизма в патогенезе заболевания.
Клиника.
Средний возраст больных около 40 лет (по данным Р. Беркоу - любой возраст), соотношение женщин к мужчинам 1:1 ( по данным Р. Беркоу, 1997
- 1:2).
1. Общие проявления: лихорадка, общая слабость, похудание, артралгии и (или) миалгии, реже артриты.
2. Поражение ВДП: наблюдается у 90 % больных и характеризуется ринитом с язвенно-некротическими изменениями слизистой оболочки
придаточных пазух, гортани, трахеи (упорный насморк с серозно-сукровичными выделениями, боли в области придаточных пазух,
носовые кровотечения, возможна перфорация носовой перегородки, деформация носа по типу седловидной, серозно-гнойный средний отит).
3. Поражение легких наблюдается у более 80 % больных(кашель с гнойно-сукровичной мокротой, кровохарканье, пневмонии со
склонностью к распаду и образованию полостей в легких). У 1/3 больных рентгенологические признаки могут не сопровождаться клиническими проявлениями
легочной патологии.
4. Поражение почек - быстро прогрессирующий гломерулонефрит у 2/3 больных со значительной протеинурией, гематурией,
нарушением функции почек, сопровождающихся уремией и гипертензией.
5. Язвенно-некротическое поражение кожи (более 40 % больных), костно-хрящевого скелета,
полиморфная кожная сыпь.
6. Полиартралгии, реже артриты.
7. Поражение других органов и систем. Глаза поражаются в 15 % случаев - эписклерит, периорбитальная гранулема с
экзофтальмом и потерей зрения вследствие ишемии зрительного нерва. ПНС - в 15 % асимметричная полинейропатия. Сердце - у 5 % больных
перикардит. Поражение миокарда или коронарных артерий, а также ЖКТ не характерно. Сравнительно редко поражается ЛА, ЛУ, половые органы.
Выделяют две формы - локализованную и генерализованную. При локализованной
форме поражаются преимущественно ВДП (или глаза): затрудненное носовое дыхание, упорный насморк с неприятным запахом, скопление кровянистых корок в
носу, носовые кровотечения, осиплость голоса; перечисленные симптомы то затухают, то обостряются. При генерализованной
форме имеют место лихорадка различной выраженности, ознобы и поты, полиморфные сыпи и геморрагии, надсадный
приступообразный кашель с гнойно-кровянистой мокротой, картина пневмонии с наклонностью к абсцедированию и появлению выпота, нарастание легочно-сердечной
недостаточности, симптомы поражения почек (протеинурия, гематурия, почечная недостаточность), возможны артриты, артралгии и миалгии, анемия, нейтрофильный
лейкоцитоз, ускорение СОЭ. Может быть хондрит ушных раковин, ИМ вследствие васкулита, асептический менингит и признаки гранулематозного поражения ЦНС
У ряда больных поражение ВДП, легких, ПНС, почек развивается в отсутствие гломерулонефрита. Такие случаи относят к ограниченному
варианту ГВ. Следует подчеркнуть, что выделение клинических вариантов ГВ условно, так как преимущественно поражение того или иного органа может быть
лишь стадией прогрессирования болезни.
В течение болезни выделяют 4 стадии:
I. Риногенный гранулематоз (гнойно-некротический, язвенно-некротический риносинуит,
назофарингит и ларингит с деструкцией костной и хрящевой перегородки, глазницы).
II. Легочная стадия - распространения процесса на легочную ткань.
III.Генерализованное поражение - изменение ДП, легких, почек, ССС, ЖКТ (афтозный стоматит,
глоссит, диспептические расстройства).
IV.Терминальная стадия - почечная и сердечно-легочная недостаточность, приводящая к гибели в течение года от начала болезни.
Диагностика.
Примерно 25 % больных в начальной стадии не имеют признаков поражения почек или легких и только у 50 % больных ГВ диагностируется
в первые 3-6 месяцев от начала болезни, а у 7 % это заболевание не диагностируется даже в течение 5-16 лет от появления первых клинических
симптомов.
- нормохромная анемия, тромбоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз
- ускорение СОЭ, повышение уровня С-рп, коррелирующие с активность заболевания. Может быть обнаружен РФ в
50 % случаев (неспецифический маркер активности ГВ)
- уровень сывороточных Ig в пределах нормы, повышение содержания ЦИК, гипокомплементемия;
появление АТ к мембране клубочков не характерно
- антинейтрофильные цитоплазматические антитела - у 40-99 % больных. Специфичность антител к
протеиназе (кАНЦА) для диагностики ГВ достигает 98 %, однако чувствительность колеблется 33-99 %. АНЦА обнаруживаются у 30-40 % больных с ограниченными или
генерализованными формами ГВ в период ремиссии, у 70-80 % больных в период активности и у 80-99 % с активным генерализованным ГВ (Т.В. Бекетова, 1995).
Имеются данные, что повышение титров АНЦА может предшествовать появлению клинических признаков обострения
- биопсия легких (биопсия придаточных пазух малоинформативна) - открытая биопсия инфильтративных или
полостных образований
- биопсия почек позволяет определить степень их поражения, что крайне важно для раннего выявления
почечной патологии
Классификационные критерии диагноза ГВ (Leavitt R.Y. et al, 1990)
Критерий
|
Определение
|
1. Воспаление носа и полости рта
|
Язвы в полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа
|
2. Изменения при рентгенологическом исследовании легких
|
Узелки, инфильтраты или полости
|
3. Изменения мочи
|
Микрогематурия (>5 Эр в п/з) или скопления Эр в осадке мочи
|
4. Биопсия
|
Гранулематозное воспаление в стенке артерии или периваскулярном или экстравазальном пространстве
|
2 критерия и более обладают специфичностью 92 % и чувствительностью 88 %. Решающее значение имеет биопсия.
При отсутствии последней или при наличии сложности выполнения, неинформативность полученных данных - вводится дополнительный критерий - кровохарканье
(чувствительность 87 %, специфичность 93 %).
Дифференциальная диагностика.
Генерализованный вариант.
- заболевания с легочно-почечным синдромом: УП (исключается по данным биопсии кожных высыпаний,
локализации поражений сосудов, эозинофилия не типична для ГВ, а для полиартрита не характерно гранулематозное воспаление тканей носа и легких),
микроскопический полиартериит, синдром Churg-Straus, синдром Гудпасчера, геморрагический васкулит, СКВ (АНАТ, LE-кл, снижение уровня комплемента), стрептококковая
пневмония с гломерулонефритом, подострый БЭ в фазе сосудистого поражения почек (полож. посевы крови, изменчивые кардиальные шумы)
- ангиоцентричные иммунопролиферативные заболевания: лимфоматоидный гранулематоз,
ангиоцентрическая злокачественная лимфома
- заболевания с гранулематозом: гранулема срединной линии головы, саркоидоз, беррилиоз,
туберкулез, системные микозы, сифилис, проказа
- СПИД
- подострый экстракапиллярный гломерулонефрит (при преимущественном поражении почек)
Локальный и ограниченный вариант.
- инфекции ВДП (микобактериозы, микозы, гельминтозы, актиномикоз, сифилис), опухоли
(сквамозная карцинома, экстранодальная лимфома), ингаляционное воздействие ЛВ (кокаин)
- гранулематозные инфекции легких (микобактериозы, микозы) могут сочетаться с васкулитом и некрозом,
биопсия легких должна проводиться только после получения отрицательных результатов культурального исследования.
Лечение.
1. Применение циклофосфамида.
В/венно в дозе 5-10 мг/кг в течение 2-3 дней, а при необходимости 7 дней с последующим переходом на прием
внутрь по 1-2 мг/кг в течение 2-3 недель, затем в поддерживающей дозе 50-25 мг в день в течение до 1 года и
более (В.А. Насонова). Р. Беркоу (1997) рекомендует быстрые в/венные инфузии однократных доз через каждые 2-3 недели. Необходим контроль ОАМ, для
профилактики геморрагического цистита - обильное питье 2,5-3 л жидкости в сутки.
Противопоказания: агранулоцитоз, непереносимость препарата, сепсис.
Е.Н. Семенкова (1988) рекомендует сочетанное применение циклофосфамида и преднизолона. Способ введения
циклофосфамида зависит от остроты заболевания, в острой фазе препарат вводится в/венно. При достижении клинического эффекта - нормализации температуры,
уменьшении или исчезновении инфильтратов легких, нормализации функции почек и снижении протеинурии, гематурии,
нормализации гемоглобина, замедлении СОЭ - больные переводятся на интермиттирующий прием препарата (по 200 мг каждые 1-3 дня) с постепенным
снижением дозы преднизолона до поддерживающей.
Препарат,
|
Длительность, месяцы
|
мг/сутки
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
7-12
|
13-18
|
19-24
|
Преднизолон
|
60
|
40
|
30
|
20
|
20
|
20
|
15
|
10
|
10
|
Азатиоприн
|
|
|
|
|
|
|
|
150
|
150
|
Циклофосфамид
|
200
|
150
|
100
|
100
|
100-75
|
100-75
|
100-75
|
|
|
По данным G. Hoffman (1992), в связи с возможностью рецидива лечение циклофосфамидом следует продолжать не
менее 2-3 лет, а глюкокортикоиды можно отменить через 12-24 месяца. При быстропрогрессирующих формах показана пульс-терапия циклофосфамидом.
В независимых исследованиях было показано, что пульс-терапию не следует применять у больных с тяжелым быстропрогрессирующем варианте ГВ.
При непереносимости циклофосфамида, а также при отсутствии тяжелого поражения почек и легких можно проводить
сочетанную терапию метотрексатом (20 мг в неделю) и преднизолоном.
Показана эффективность лечения циклоспорином (W. Gross,1994).
Имеются сообщения о положительном эффекте лечения человеческим донорским поливалентным иммуноглобулином
(Е.Н. Семенкова, О.Г. Кривошеев, 1995).
Для профилактики инфекционных осложнений со стороны ВДП - триметоприм (160-480 мг/сут)/сульфометаксозон
(800-2400 мг/сут)
2. Плазмаферез и гемосорбция.
Рекомендуются при острых формах гранулематоза Вегенера, плохо поддающихся лечению иммунодепрессантами, особенно
при быстропрогрессирующем течении с поражением почек и непереносимостью цитостатиков.
Прогноз.
При отсутствии лечения - средняя продолжительность жизни 5 мес. Причины смерти: ДН, почечная недостаточность,
интеркуррентные инфекции. Сочетанная терапия циклофосфаном и ГЛК приводит к ремиссии в 4 года у 93 % больных, а некоторых до 10 лет (Семенкова Е.Н., 1989).
|